1962 yılında o zamanların Doğu Almanyası'nın Dessau kentinde doğdu. Doğu Alman eğitim sisteminin kendisine biçtiği rol yüzücülüktü ve olimpiyatlara hazırlandığı sırada sinemaya ilgi duydu. 19 yaşında Doğu Almanya'dan Batı Almanya'ya iltica etti, Batı'ya ulaşabilmek için Macaristan, Yugoslavya ve Avusturya'dan dolaşmak durumunda kaldı. 25 yaşında profesyonel oyunculuğa başladı, iki Almanya'nın birleşmesinin ardından oynadığı filmlerle şöhreti arttı. 1993 yapımı Stalingrad filmiyle ilk kez geniş çapta adını duyurdu. 2002'de Roman Polanski'nin Piyanist filminde başrolü Adrien Brody ile paylaştı. Blade 2, Resident Evil: Apocalypse, Çöküş, Eichmann, Wanted, Valkyrie gibi hem ülkesindeki, hem de uluslararası düzeydeki yapımlarda roller aldı. Avengers: Age of Ultron filminde de Baron Wolfgang von Strucker'i canlandırdı. Yaşamını Los Angeles'ta sürdüren aktör Almanca'nın yanında akıcı şekilde İngilizce de konuşabilmektedir.

Uzun yıllar birlikte olduğu Lena Roklin'le ilişkisinden Nicolas (d. 1998), Stella (d. 1999) ve Sascha (d. 2002) adlarında 3 çocuğu olan Kretschmann, Roklin'den ayrıldıktan sonra Shermine Shahrivar ve Brittany Rice ile birliktelikler yaşadı.