Büyük Budapeşte Oteli 20. yüzyılın başlarında iki savaş arasındaki dönemde geçmektedir. Hikayede, Avrupa'nın hayali Zubrowka şehrinde bulunan Büyük Budapeşte Oteli'nin ihtişamlı dönemine tanık oluyoruz. Gustave H, otelin işleyişini büyük bir profesyonellikle idare eden, müşterilerini dahi en ince ayrıntılarına kadar tanıyan bir konsiyerj görevlisidir. Bir gün otele bellboy ve komi görevlisi olarak Zero Mustafa adında genç bir adam gelir ve kısa zamanda aralarında yakın bir arkadaşlık başlar. İkili birbirlerinin sırdaşı olurken yaşadıkları şehir de büyük bir savaşa doğru sürüklenmektedir. Bu esnada Gustave'ın yaşlı sevgilisi Madame D. esrarengiz bir şekilde hayata veda eder, ikili Madame D.'ye veda etmek için yola çıkar. Bir asilzade olan Madame D.'nin şatosuna vardıklarında miras bölüşümünün yapıldığı toplantıya denk gelirler. Madame D., Gustave'a miras olarak paha biçilmez bir Rönesans tablosu bırakmıştır ve bunun açıklanmasıyla aile içerisinde büyük bir karmaşa çıkar. Bu andan itibaren belalarla dolu bir maceraya atılan Gustave ve Zero, gerçeklerin peşinde koşarken dışarıda da bir çağ değişmektedir.